和铂医药FcRn抗体进入临床三期！有望领跑10.8亿美元中国市场！

前言

重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种自身免疫性疾病，表现为眼睑下垂、易疲劳、上楼困难，甚至发展为呼吸困难。常见治疗手段有血浆置换、胸腺切除以及药物治疗。在药物治疗中，现有药物因长期使用容易带来许多不良反应，因此生物药的发展备受大家关注。前不久，药时代报道了mRNA结合CAR-T技术在重症肌无力领域的应用，备受读者广泛关注。最近，和铂医药FcRn抗体在重症肌无力领域进入临床III期，为中国MG患者带来了新的希望！

1被重症肌无力夺去了奥运冠军梦

今年随着奥运会、全运会的顺利召开，又让大家感受到了运动的魅力，以及不抛弃、不放弃的体育的精神。获得金牌的运动员通过增加曝光度，容易让大家所铭记；但一些未获得金牌的运动员，背后的故事也令人难忘。

高速冲刺中的王艳（图片来源：腾讯网¹）

中国自行车运动员，王艳就是这样一个运动员。生于1974年的她，在1987年就是全国青年冠军，1995年在日本东京世界杯站夺冠。就在为奥运会冠军发起冲击的时候，她在1998年被确诊为重症肌无力（MG），并接受了胸腺增生切除手术。2000年悉尼奥运会上，因为受病情影响，只获得了第四名的成绩。不过，在旁人看来，这已经是一个奇迹！

因为重症肌无力是一类影响肌肉活动的疾病。常表现为波动性无力和易疲劳，活动后加重、休息后又可减轻。最开始表现为眼睑下垂、双眼复视、鼓腮漏气，之后会出现吞咽困难、饮水呛咳、上楼困难，甚至导致呼吸困难。这对一个运动员来说简直是一个灭顶之灾。

2FcRn抗体为MG患者带来了新的希望

根据《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》，ＭＧ全球患病率为150~250／百万，预估年发病率为4~10／百万。在中国，ＭＧ发病率约为0.68/10万，大约有25万患者收到重症肌无力的困扰；住院死亡率为14.69%，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右发病较多，中国儿童及青少年MG患病高达50％，构成第3个发病高峰²。

重症肌无力（MG）是一类神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病，乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体。如其他自身免疫性疾病一样，重症肌无力也是机体对自身抗原产生免疫反应引起的。治疗方式包括减少致病性抗体或者抑制免疫反应。减少致病性抗体的方式有血浆置换、胸腺切除，抑制免疫的方式有糖皮质激素、免疫抑制剂。

胆碱酯酶抑制剂中最常用的药物是溴吡斯的明，该药是是治疗所有类型ＭＧ的一线药物，可缓解、改善绝大部分ＭＧ患者的临床症状。但溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等，属对症治疗药物，一般不宜长期单独使用。

免疫抑制药物分成糖皮质激素和非激素类免疫抑制剂。糖皮质激素目前仍是MG的一线药物，可使70~80%的患者症状得到明显改善。主要药物为醋酸泼尼松龙以及甲泼尼龙。但长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死等症状。非激素类免疫抑制剂有硫唑嘌呤（AZA）、他克莫司(FK-506)、吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素等，但使用这些药物也会出现骨髓抑制、肝肾损害、血压升高等副作用。 

基于现有药物的不良反应，生物靶向药受到越来越多的关注。目前临床上用于MG治疗的生物制剂包括依库珠单抗、利妥昔单抗。不过，FcRn是一类新的靶点，具有巨大的潜力，在近些年得到行业内广泛的关注。不同于传统免疫抑制剂非特异性的免疫抑制作用，它通过阻断FcRn，加速体内致病抗体的降解来治疗疾病。

新生儿Fc受体（FcRn）是一种细胞受体，可结合IgG抗体并引导这些抗体转运。在妊娠的母亲对胎儿的被动免疫中发挥作用，且对IgG半衰期有着至关重要的作用。与FcRn结合的IgG抗体可以有21天的半衰期，而未与FcRn结合的IgG抗体将会被溶酶体降解³。

FcRn与IgG抗体作用机制⁴

因此，阻断FcRn能有效抑制自身抗体的循环利用，加速体内致病抗体的降解。机理类似于血浆置换，通过消除致病抗体来起到治疗作用。

但相比于较传统的血浆置换，抗FcRn抗体能够减小患者在治疗过程中遭受的痛苦，提高了治疗的便利性。因此在体液免疫介导的自身免疫性疾病中具有良好的应用前景。

3中国FcRn抗体又进一步

前不久，和铂医药宣布其全人源抗FcRn抗体巴托利单抗（HBM9161）针对全身型重症肌无力（MG）的临床试验已完成III期试验首名受试者的首次给药。给重症肌无力患者带来了新的希望。

巴托利单抗通过与FcRn结合，限制了IgG抗体与FcRn结合。而未与FcRn结合的IgG抗体则被溶酶体降解。这一过程加快了IgG抗体代谢与降解的速度。

图片来源：和铂医药官网

早期研究表明巴托利单抗具有良好耐受性，可迅速降低总IgG研究亦表明巴托利单抗是首个被证实在中国和高加索人群中，经皮下注射(SC)后能持续降低IgG的抗FcRn靶点药物⁵。

根据和铂医药官方，巴托利单抗在2021年1月获得国家药监局“突破性治疗药物资格”。该药因此获得了快速审评待遇，进而加快了药品上市的进度⁶。基于良好的临床数据，巨大的市场潜力，和铂医药也加快了临床研发的进度。从公布II期临床数据到完成III期临床首名受试者首次给药，和铂医药仅用了1个月时间。

2021年7月，和铂医药公布了巴托利单抗针对全身型重症肌无力II期研究数据，也成为中国首个获得临床研究证据的抗FcRn疗法。临床结果显示：

• 与安慰剂相比，巴托利单抗治疗迅速起效，在用药后第43天（最后一剂巴托利单抗后一周），重症肌无力日常生活（MG-ADL）量表分值较基线降低，巴托利单抗治疗组显示出临床和统计学意义的改善（p=0.043）。
• 与安慰剂组对比，巴托利单抗在临床疗效的四个数值MG-ADL、QMG、MGC和 MG-QoL15，都显示出起效快、显著和持续的临床改善。
• 治疗组中57%和76%的受试者表现出持续的临床改善(定义为连续6周，MG-ADL评分降低≥2分，或QMG评分降低≥3分），安慰剂组仅有33%和11%的受试者获得MG-ADL和QMG方面的改善

同时，巴托利单抗340mg和680mg治疗组均显示出比安慰剂组更快速、更显著且持久的临床改善。与临床获益相关的IgG显著降低，安全性和耐受性良好，没有严重不良事件的发生⁶。

基于之前的研究以及良好的实验数据，和铂医药快速推进III期临床试验，并于9月27日宣布完成首名受试者的首次给药,意味着III期临床的正式开始。这也是继II临床取得积极结果后，又一里程碑事件。

4用药方便，市场广阔

据了解，巴托利单抗将会做成固定剂量预装注射器的形式，可以方便患者在家用药。相对于血浆置换来说，这种治疗手段大大减轻了患者的痛苦，提升了患者的依从度。鉴于它是一款全人源抗体（具有较低的免疫原性），且II期临床数据非常积极，我们认为巴托利单抗是一款值得期待的产品，能够为中国的重症肌无力患者带来一个更好的治疗方案。

根据Frost&Sullivan公司的报告，2019年中国重症肌无力市场约4300万美元，到2030年将达到10.8亿美元，2024-2030年的复合年增长率为39.1%⁷。

结语

随着《中国罕见病定义研究报告2021》的发布，中国对罕见病有了明确的定义。相信中国医药企业会对罕见病、以及罕见病人群投入越来越多的关注。
和铂医药作为中国重症肌无力领域的领跑者，正努力推进巴托利单抗的III期临床。相信不久的将来，和铂医药会为中国重症肌无力患者带来更多的福音。

参考资料：

【1】 腾讯网：重症肌无力：一个世界冠军背后的故事！

【2】 中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）

【3】 重症肌无力的天空：靶向FcRn抗体在重症肌无力中的治疗前景

【4】 Nat Rev Immunol. 2007 Sep:7(9):715-25. 

【5】 美通社 https://med.sina.com/article_detail_103_1_95595.html

【6】 和铂医药官网

【7】 Frost&Sullivan报告

【8】 其他公开资料

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